ハーバード大学の研究者が睡眠の謎の解明に貢献

新しい睡眠研究により、脳と腸の間の驚くべき関係が明らかになりました。

睡眠は人間の活動の中で最も重要であり、たとえ一晩でも睡眠が不足すると、認知機能、反応力、そして日常全体のパフォーマンスが低下する可能性があります。 健康と生存における睡眠の重要な役割にもかかわらず、睡眠の科学的理解はまだ不完全です。

睡眠の基本的な生物学を解明しようと努めている神経科学者のドラガナ・ログリャ氏を紹介します。

科学への参入が遅れていると自称するロゴリャさんは、「広く興味深く、人間の基本的なレベルで理解しやすい」と考える疑問に惹かれていることに気づきました。

これらの質問の 1 つは…私たちが眠っているときに何が起こっているのでしょうか?

ハーバード大学医学部ブラバトニク研究所の神経生物学准教授であるロゴルガ氏にとって、睡眠の興味深い側面の 1 つは、外界が消えて内界が引き継ぐことで生じる無意識と意識です。

ハーバード・メディシン・ニュースとの対談の中で、ロゴリャ氏は睡眠研究について詳しく語った。この研究では、ショウジョウバエとマウスを使って、なぜ睡眠が必要なのか、そして睡眠中にどのようにして世界から切り離されるのかを探る。

Harvard Medicine News: 睡眠に関して何を研究していますか?

ロゴリャ: 私の研究室が過去数年間にわたって追求してきた主な疑問は 2 つあります。 1つ目は、なぜ睡眠が生存にとってそれほど重要なのかということです。 なぜ眠らなければ、文字通りすぐに死んでしまうのでしょうか？ もう 1 つの疑問は、眠りにつくときに脳がどのように環境から切り離されるかということです。

睡眠中に刺激が脳に到達するのをどのように防ぐのでしょうか? 感覚覚醒の閾値を上げることは睡眠にとって不可欠であり、この障壁が脳の周囲にどのように構築されるかを理解したいと考えています。 睡眠は 1 つの統合された状態ですが、別個のメカニズムを通じて制御される複数の要素があるように見えます。 私たちはそれらのメカニズムを理解したいと考えています。

HMNews: あなたの研究は睡眠についての考え方をどのように変えましたか?

ロゴルガ: 科学者たちは長い間、睡眠は脳、脳、そして脳であるという原則に導かれてきました。 その結果、睡眠が生存に必要な理由を探るという点で、研究は主に脳に焦点を当ててきました。 しかし、私たちは今、睡眠は脳のためであるかもしれないが、脳だけのためではないことに気づいています。 睡眠は非常に古い行動であり、最初の動物に起源があると考えられています。 これらの動物には脳がありませんでした。 彼らは非常に単純な神経系を持っていただけです。

その後、動物がより洗練されるにつれて、脳に関連する睡眠オブジェクトも洗練されました。 しかし、研究者らは死因を探るために睡眠不足の動物の脳を調べたが、何も発見できなかった。 一方で、人間の睡眠不足が体のあらゆる種類の病気につながることを臨床データが示しています。 私たちにとって、これは睡眠が単なる脳以上のものであることを示唆しています。

私たちの研究は、睡眠に関して脳を体から切り離して考えるのをやめる必要があることを示しています。 神経科学者が脳を身体よりも優れており、階層の最上位にあると考える傾向があることに、私は今でも衝撃を受けています。 神経科学の最大の謎を解決するには、より統合的なアプローチを取る必要があり、それが私の研究室が睡眠に関してやろうとしていることです。

睡眠を理解するには、体全体について考える必要があることがわかりました。 それは理にかなっています。 寝ると筋肉が弛緩し、血液循環が変化します。 もちろん全身に関わることです。

HMNews: 睡眠を研究するためにどのようなツールを使用していますか?

Rogulja: 歴史的には、人体を対象とした睡眠研究が数多く行われてきましたが、実際に人体実験を行うことはできないため、これらの実験は限定的で説明的なものになる傾向があります。 しかし、過去 25 年にわたり、科学者たちはショウジョウバエが眠っていることに気づきました。 そして最近、ハエの睡眠を調節する遺伝子がマウスでも保存されていることを発見しました。

私が研究室を始めたとき、睡眠を研究するためのモデル系としてショウジョウバエのみを使用していましたが、それ以来、マウスのモデルも作成できるようになりました。 ショウジョウバエを使用すると、多くの仮説を迅速に検証し、大規模で偏りのない遺伝的アッセイを行うことができます。その後、人間に非常によく似ているマウスのハエで発見したものをテストすることができます。

HMNews: 2020 年について 細胞 論文では、なぜ睡眠が生存にとってそれほど重要なのかという問題を取り上げています。 答えはなんですか？

私たちは、睡眠時間が短いショウジョウバエの寿命が短いことを発見しました。ハエが失った睡眠が多ければ多いほど、より早く死ぬという相関関係が見られました。 興味深いことに、睡眠不足のパターンは顕著ではありませんでした。 重要なのは睡眠の減少量です。 睡眠不足が死に結びつく変曲点があるようで、一般的な消耗ではなく、体の中で何か特別なことが起こっている可能性があることがわかります。

これをさらに調査するために、睡眠を奪われたハエのさまざまな臓器を染色して、細胞損傷のマーカーを調べました。 私たちは、腸内で酸化還元分子の増加があり、酸化還元のピークがハエが死に始める変曲点と相関していることを発見しました。 私たちはこの発見を睡眠不足のマウスで確認しました。 しかし、睡眠不足のハエに抗酸化物質を与えるか、腸内の抗酸化物質産生遺伝子を活性化すると、ハエはほとんど、またはまったく睡眠をとらなくても生き残ることができることがわかり、腸が睡眠にとって非常に重要なターゲットであることがわかりました。

HMNews: 人間への応用の可能性はありますか?

私たちの研究結果は、腸内の酸化ストレスを防ぐことができれば、睡眠不足の影響を打ち消すことができる可能性があることを示唆しています。 非常に多くの病気が腸の機能不全に関連しており、十分な睡眠が取れていないときに発生する病気の多くは、実際には腸の損傷の結果である可能性があるため、これは重要です。 私たちは現在、人間の睡眠不足による腸内酸化ストレスをどのように診断するかを検討し始めています。 私たちは、「飲み込める錠剤」、つまり飲み込んで便の色を変えるなどして腸内の酸化還元状態を報告できる錠剤を設計したいと考えています。

また、睡眠不足や腸の酸化を示す、すでに体内を循環している分子であるバイオマーカーも探しています。 私の研究室には、そのようなバイオマーカーを探すために睡眠不足のマウスの特徴を調べる臨床医がいます。 抗酸化物質のマーカーとして有望な分子がすでにいくつか存在しており、それらは抗酸化療法により減少するようです。 最終的には、睡眠不足による腸の酸化を逆転させる経口栄養補助食品を設計することが可能になるかもしれません。

HMNews: あなたはちょうど新しい研究論文を出版しました。 細胞 睡眠中に脳がどのように環境から切り離されるかを探ります。 もっとお聞かせください。

これまで、私たちはこのことについてほとんど何も知りませんでした。 睡眠中にすべての感覚情報が減衰する脳の場所が 1 か所あるのか、それともそのような場所が多数あるのかは明らかではありませんでした。 たとえば、接触と温度は睡眠中に同じように処理されますか? 私の研究室の博士研究員であるアイリス・ティトスは、ショウジョウバエに軽、中、または高レベルの振動を与えることができるシステムを構築しました。

通常、低強度の振動を使用すると、目覚めるハエはほとんどなくなり、高強度の振動を使用すると、ほぼすべてのハエが反応します。 次に、ハエがどれだけ起きやすいかを制御する遺伝子、つまりハエが起きやすくする遺伝子と、基本的に地震中にハエが眠れるようにする遺伝子を特定するために大規模なスクリーニングを行いました。

HMNews: 遺伝子検査では何が分かりましたか?

画面の結果は非常に興味深いものでした。 私たちは、CCHa1 と呼ばれる分子をコードする遺伝子を特定しました。 ハエの CCHa1 を枯渇させたところ、ハエは非常に簡単に目覚めるようになりました。つまり、一定レベルの振動で 20 パーセントが目覚める代わりに、90 パーセントが目覚めたのです。

しかし、CCHa1は神経系と腸の両方に存在しますが、腸内でCCHa1を枯渇させると、ハエはより簡単に目覚めるようになりました。 CCHa1を生成する腸内の細胞は腸内分泌細胞と呼ばれ、実際、それらはニューロンと多くの特性を共有しており、ニューロンと接続して通信することさえできます。 これらの細胞は腸の内側に面しており、腸の内容物を一種の「味見」します。

食事中のタンパク質濃度が高いほど、より多くのCCHa1腸細胞が生成されることがわかりました。 この分子は腸から脳へ移動し、そこでドーパミン作動性ニューロンの小グループに信号を送り、ドーパミン作動性ニューロンも振動に関する情報を受け取ります。

これらのニューロンはドーパミンを生成し、通常は覚醒を高めますが、この場合は覚醒を抑制します。 振動はドーパミン作動性ニューロンの活動を弱め、ハエが目覚めやすくします。 腸によって生成される CCHa1 は基本的にドーパミン作動性ニューロンを振動から保護し、ハエが環境をより知らず知らず深く眠ることができるようにします。

また、CCHa1経路は機械感覚情報の伝達には重要であるものの、熱にさらされたときのハエの目覚めやすさには影響を及ぼさないこともわかり、振動や温度などのさまざまな感覚様式が離散的である可能性があることが示唆されました。 最後に、高タンパク質食はマウスの睡眠の質も改善し、機械的摂動に対する耐性が高まることを示しました。 私たちは現在、同様のシグナル伝達経路がマウスにも関与しているかどうかを試験中です。

HMNews: この結果から何がわかりますか?

そうですね、他の研究から、動物は飢えると餌を食べるために睡眠を抑制することがわかっています。 対照的に、満腹感があるとき、特にタンパク質で満腹感があるときは、より多く眠る傾向があります。 さて、私たちは、食事中のタンパク質が増えると、動物の睡眠も深くなり、反応が鈍くなることを示しました。 これは、動物が餌を探す必要がなければ、環境から離れてどこかに隠れて眠ることができ、そのほうが安全である可能性があることを示唆しています。 より広範に、私たちの研究は、食事の選択が睡眠の質に影響を与えることを示唆しています。 私たちは現在、人間のこの関連性を調査して、睡眠を改善するために食事をどのように操作できるかを理解できるようになりました。

HMNews: 睡眠に関して、人々がよく誤解していると思うことはありますか?

ロゴリャ: 人々が理解する必要があると思うのは、私たちが感じていることと身体で起こっていることが同じである必要はないということです。 私たちの研究では、眠気の感覚と睡眠の必要性を区別することが可能であることがわかりました。一部の睡眠不足の動物は必ずしも眠いと感じませんが、それは彼らが順番にもっと睡眠をとらなかったためであると言えます。その後睡眠を取り戻すため。 剥奪は止まったが、これらの動物は睡眠不足で死亡した。

これは、眠くならないように自分を騙すことができたとしても、睡眠不足が依然として体に悪影響を与える可能性があることを意味します。たとえば、目が覚めるような物質を摂取すると、同じ量の酸化が腸内で発生します。 。

人々は一晩に数時間しか寝なくても大丈夫だと言うかもしれませんが、それは一日を乗り切ることができるという意味に過ぎません。 彼らの体は依然として睡眠不足を示しています。 睡眠不足の結果、私たちの体で何が起こっているのかを実際に知ることはできませんし、おそらく私たちは思っているよりも多くの睡眠を必要としています。

参考文献：「腸内で分泌されたペプチドは睡眠による興奮を防ぐ」アイリス・タイタス、アライン・ヨギノビッチ、アレクサンドラ・ヴァカロ、ケシ・ナンバラ、パベル・ゴレリク、オフェル・マズール、ドラガナ・ロゴリャ著、2023年3月22日、こちらからご覧いただけます。 細胞。
DOI: 10.1016/j.cell.2023.02.022

参考文献：アレクサンドラ・ヴァカロ、ユスフ・カプラン＝ドゥル、ケシ・ナンバラ、エリザベス・A・ケシ著「睡眠不足は腸内の活性酸素種の蓄積を通じて死亡を引き起こす可能性がある」 ポーリーナ、シンディ レーン、マイケル E. 細胞。
DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.049

2023 年の Cell 論文の追加著者には、HMS の Alen Juginović、Alexandra Vaccaro、Keishi Nanb​​ara、Pavel Gorelik、Ofer Mazor が含まれます。

この研究はニューヨーク幹細胞財団の支援を受けました。 国立衛生研究所生物医学科学のピュー奨学生プログラム。