新しいエピゲノム編集プラットフォームにより、エピジェネティック修飾の正確なプログラミングが可能になります

EMBL Rome の Hackett のグループによる研究は、クロマチン修飾を正確にプログラムする能力を開く強力な遺伝子編集技術の開発につながりました。

遺伝子が分子レベルでどのように制御されているかを理解することは、現代生物学における大きな課題です。 この複雑なメカニズムは主に、転写因子と呼ばれるタンパク質間の相互作用によって駆動されます。 DNA 調節領域とエピジェネティックな修飾 – クロマチンの構造を変える化学変化。 細胞のゲノムに対するエピジェネティックな修飾の集合は、エピゲノムと呼ばれます。

エピゲノム編集の進歩

本日（5月9日）に発表された研究では、 自然遺伝学ローマの欧州分子生物学研究所（EMBL）のハケット氏のグループの科学者たちは、モジュール式ゲノム編集プラットフォーム、つまりゲノム内の任意の場所にエピジェネティックな修飾をプログラムするシステムを開発した。 このシステムにより、科学者は転写に対する各クロマチン修飾の影響、つまり遺伝子が mRNA に転写されてタンパク質合成を触媒するメカニズムを研究することができます。

クロマチン修飾は、成長、環境シグナルへの反応、疾患などの重要な生物学的プロセスの制御に寄与すると考えられています。

エピジェネティック編集ツールキットのクリエイティブなイラスト: 各建物は、単一遺伝子のエピジェネティックな状態を表します (暗いウィンドウはサイレント遺伝子、明るいウィンドウはアクティブな遺伝子)。 レバーは、任意のゲノム部位でのクロマチン マークの新規沈着を可能にするエピジェネティック編集システムを示しています。 マルツィア・モナフォ

遺伝子制御に対する特定のクロマチンマークの影響を理解するために、以前の研究では、健康な細胞型と病気の細胞型のゲノムにおけるその分布をマッピングしました。 このデータを遺伝子発現解析および特定の遺伝子を混乱させる既知の効果と組み合わせることで、科学者はこれらのクロマチン マークが機能していると考えました。

しかし、クロマチンマークと遺伝子制御の間の因果関係を判断することは困難であることが判明しています。 課題は、そのような制御に関与する多くの複雑な因子、つまりクロマチンマーク、転写因子、制御 DNA 配列の個々の寄与を分析することです。

エピゲノム編集技術の画期的な進歩

ハケット氏のグループの科学者らは、生物学的に重要な9つのクロマチンマークをゲノムの任意の領域に正確にプログラムするモジュール式ゲノム編集システムを開発した。 このシステムは、広く使用されているゲノム編集技術である CRISPR に基づいており、研究者は DNA の特定の部位に高精度で修飾を加えることができ、 正確さ。

このような微妙な摂動により、クロマチンマークとその生物学的影響の間の因果関係を注意深く分析することができました。 科学者らはまた、「レポーター システム」を設計して使用しました。これにより、遺伝子発現の変化を単一細胞レベルで測定し、DNA 配列の変化が各クロマチン マークの影響にどのような影響を与えるかを理解できるようになりました。 彼らの結果は、遺伝子調節において重要な一連のクロマチンマークの因果的役割を明らかにした。

主な発見と今後の方向性

たとえば、研究者らは、これまで転写の結果であると考えられていたクロマチンマークである H3K4me3 の新たな役割を発見しました。 彼らは、H3K4me3 が DNA の特定の部位に人為的に追加されると、実際にそれ自体で転写を増加させることができることに注目しました。

ハケット氏のグループの博士研究員であり、この研究の主任科学者であるクリスティーナ・ポリカルピ氏は、「これは、私たちの予想をすべて裏切る、非常に刺激的で予想外の結果でした」と述べた。 「私たちのデータは、複数の支配因子が相互作用して特定の細胞内の遺伝子発現レベルを調節する複雑な制御ネットワークを示しています。これらの因子には、クロマチンの既存の構造、基礎となる DNA 配列、ゲノム内の位置が含まれます。」

潜在的な応用と将来の研究

ハケット氏と彼の同僚は現在、有望なスタートアップ プロジェクトを通じてこのテクノロジーを活用する方法を模索しています。 次のステップは、さまざまな細胞型にわたる広範囲の遺伝子を標的とすることによって、これらの結論を確認し、拡張することです。 クロマチンマークが遺伝子多様性を介して転写にどのように影響するか、および下流のメカニズムはまだ解明されていません。

「私たちのモジュール式エピジェネティック編集ツールキットは、ゲノムとエピゲノムの間の相互関係を分析するための新しい実験的アプローチを構成します」とEMBL Romeのグループリーダー、ジェイミー・ハケットは述べた。 「このシステムは将来、発生中やヒトの病気における遺伝子活性に影響を与えるエピゲノム変化の重要性をより正確に理解するために使用される可能性があります。一方で、この技術は、望ましい遺伝子発現レベルを高度にプログラムする能力も開きます。これは、アプリケーションにとって興味深い手段です。病気の場合には、正確な健康上の利点が役立つ可能性があります。」

参考文献：「ステムゲノム編集はクロマチン修飾の状況依存的指示機能を捕捉する」2024 年 5 月 9 日 自然遺伝学。
土井: 10.1038/s41588-024-01706-s