神経膠芽腫の薬剤耐性経路が特定された

まとめ： 研究者らは、神経膠芽腫における化学療法抵抗性の原因となる重要なシグナル伝達経路、PI3K-ベータを特定しました。 この経路を遮断すると、標準的な化学療法薬であるテモゾロミドに対するがん細胞の感受性が高まります。 この発見は、薬剤耐性を克服し、患者の転帰を改善することにより、致命的な脳腫瘍である神経膠芽腫を治療するための新しいアプローチの可能性を提供します。

重要な事実:

• PI3K-ベータシグナル伝達経路は、化学療法中の神経膠芽腫細胞の生存に不可欠です。
• PI3K-ベータをブロックすると、テモゾロミド治療に対するがん細胞の感受性が高まります。
• この発見は、薬剤耐性を克服することによって神経膠芽腫を治療する潜在的な新しい方法を提供します。

ソース： バージニア工科大学

神経膠芽腫と呼ばれる致死性の脳腫瘍の多くの患者にとって、化学療法への耐性が大きな問題となっています。

手術、放射線治療、テモゾロミドによる化学療法などの現在の標準治療は有効性が限られており、過去50年間大きな変化はありません。 テモゾロミドは一部の患者において最初は腫瘍の進行を遅らせることができますが、がん細胞はすぐに薬剤耐性を獲得します。

しかし現在、VTC のフラリン生物医学研究所のバージニア工科大学の研究者たちは、解決策に一歩近づいているかもしれません。

研究者らは、患者サンプル由来の神経膠芽腫幹細胞を含む神経膠芽腫細胞培養物と、ヒトがん細胞を保有する実験用マウスモデルを用いて、テモゾロミド治療中のがん細胞の生存に重要と考えられる強力な分子シグナル伝達経路を特定した。

結果は現在オンラインで入手できます。 アイサイエンス、セル出版のためのオープンアクセスジャーナル。

「過去50年間、神経膠芽腫の治療選択肢はほとんど変わっておらず、手術、放射線、テモゾロミドに頼っています」と、この研究の上級著者でフラリン生物医学研究所の助教授であるQi Sheng氏は述べた。

「しかし、テモゾロミドの有効性は限られており、脳に効果的に到達できる現在承認されている唯一の化学療法であるため、化学療法に対する患者の耐性が確実に生じます。そのため、膠芽腫の治療失敗に対処するためには、その有効性を回復する方法を見つけることが重要です。」 。

研究者らは、細胞内通信システムに似た分子シグナル伝達経路ホスホイノシチド 3 キナーゼ (PI3K) を調べました。 それは細胞にどのように成長し、生存し、分裂するかを伝えます。 この経路が活性化するとがんの増殖を促進する可能性があるため、科学者や医師は一般に、この経路を阻止することががんの治療法になる可能性があると考えています。

彼らの結果は成功しませんでした。

新しい研究で、フラリン生物医学研究所の科学者らは、治療に反応しなかった一部の脳腫瘍患者において、細胞プロセスの調節に役立つPI3K-ベータと呼ばれる特定の形態のシグナル伝達タンパク質のレベルが上昇していることを発見した。

癌細胞を有する培養細胞およびマウスモデルにおいてのみPI3K-βをブロックすると、癌細胞はテモゾロミド治療に対する感受性が高くなった。 さらに、PI3K ベータをブロックする薬剤を通常の治療と併用すると、がん細胞の増殖が遅くなりました。

研究者らは、異なる形態のPI3Kが構造は似ているのに、体内で異なる働きをする理由を解明していない。

「PI3K経路を標的としたこれまでの治療法が失敗した理由は、PI3Kベータとその関連タンパク質を区別できなかったためです」とSheng博士は述べた。 「今回の研究は、PI3K-ベータが神経膠芽腫に特異的であり、効果的な治療の重要な標的となることを示しています。」

今後も、血液脳関門を克服することは、P13K ベータ阻害剤を脳に送達する上での障害であり、これは結果を臨床に応用して患者を助けるために極めて重要となる。

「今後の研究でこれらの問題を解決していきます」とSheng氏は語った。

この研究の共同筆頭著者は、フラリン生物医学研究所の元博士研究員であるケビン・プリダム氏と、バージニア工科大学カリリオン医科大学の元医学生で放射線医学のキャリアを積んでいる二人のカーセン・ハッチングス氏とパトリック・ベック氏である。それぞれラスベガスとフィラデルフィアのMDの子供たち。

細胞サンプルはカリリオンクリニックから提供されました。 研究結果は、Cancer Genome Atlas Research Network、Dependency Map、Tissue Genotype Expression、または Chinese Glioma Genotype Atlas によって生成されたデータの一部に基づいています。

資金調達: この研究は国立衛生研究所の支援を受けました。

脳腫瘍研究ニュースについて

著者： ジョン・パスツール
ソース： バージニア工科大学
コミュニケーション： ジョン・パスター – バージニア工科大学
写真： 画像提供：Neuroscience News

元の検索: オープンアクセス。
」ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ ベータによる神経膠芽腫における化学感受性の選択的制御「Zhi Shengら著。 アイサイエンス

まとめ

ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ ベータによる神経膠芽腫における化学感受性の選択的制御

ハイライト

• 神経膠芽腫の化学療法抵抗性におけるPI3Kキナーゼの多様な役割
• PI3KβはPI3Kα/δ/γよりも化学療法耐性が優れています
• PI3Kβ阻害剤は効果的な化学増感剤です
• PI3Kβは神経膠芽腫幹細胞の薬剤感受性を調節する

まとめ

テモゾロミドなどの化学療法に対する耐性は、難治性神経膠芽腫を効果的に治療する上で大きな障害となります。 この課題はホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ (PI3K) の活性化によって引き起こされるため、PI3K は魅力的な治療標的となっています。

しかし、PI3K 酵素 PI3Kα/β/δ/γ の非選択的遮断は、望ましくない臨床転帰をもたらしました。 したがって、神経膠芽腫の化学感受性における個々のキナーゼを調査する必要があります。

今回我々は、PI3Kβレベルが最も高かった膠芽腫においてPI3Kキナーゼが不均一に発現していたことを報告する。

O6-メチルグアニン-DNA-メチルトランスフェラーゼ（MGMT）欠損症で、MGMT欠損症/高PI3Kβとして知られるPI3Kβレベルの上昇を示す患者は、テモゾロミドに対する反応性が低く、予後が不良でした。 一貫して、MGMT欠損/高PI3Kβ欠損神経膠芽腫細胞はテモゾロミドに対して耐性でした。

PI3Kβの破壊は、MGMT/PI3Kβ高欠損神経膠芽腫細胞または腫瘍をテモゾロミドに対して感作させたが、他のキナーゼはそうではなかった。 さらに、選択的 PI3Kβ 阻害剤とテモゾロミドは、神経膠芽腫幹細胞の増殖を相乗的に減弱させました。

我々の結果は、化学療法抵抗性におけるPI3Kβの重要な役割を実証し、PI3Kβの選択的遮断が神経膠芽腫に対する効果的な化学増感剤となることを示した。